Le modèle d’arthrite induite par adjuvant (AIA) mime les caractéristiques physiopathologiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR), avec une forte prévalence et reproductibilité. Yes-associated protein (YAP) est un facteur de transcription mécano-sensible impliqué dans le développement de la PR, en favorisant le phénotype inflammatoire des fibroblast-like synoviocytes (FLS). Nos travaux antérieurs ont montré que CCL2 est sur-exprimé dans les chevilles AIA, ainsi que dans les FLS de PR en réponse à un stress mécanique. La décharge mécanique empêchant le développement de l’arthrite, nous avons émis l’hypothèse que les mécanismes impliqués dépendaient à la fois de YAP et de CCL2. L’objectif était donc de déterminer si l’inhibition de YAP et de CCL2 pouvait recréer la prévention de l’arthrite induite par la décharge mécanique dans le modèle AIA.

L’arthrite a été induite chez des rats femelles (3–4 semaines), définissant le jour (J)0. Les rats AIA ont reçu différents traitements à partir de J6 : deux groupes avec de la vertéporfine (VP) pour inhiber l’activité transcriptionnelle de YAP jusqu’à J12 (groupe VP-J12) ou J16 (groupe VP-J16), un groupe avec un anticorps anti-CCL2 (α-CCL2), un groupe avec VP(J12)+α-CCL2, et un groupe contrôle (CTR). La circonférence de la cheville et le score d’arthrite ont été utilisés pour évaluer la sévérité de l’arthrite. À J17, les chevilles ont été prélevées pour analyser les paramètres osseux au μCT ainsi que l’expression génique.

L’arthrite a débuté à partir de J10, sauf dans le groupe VP+α-CCL2 où l’apparition clinique a été observée à J11 (Fig. 1A). Les groupes VP, α-CCL2 et VP+α-CCL2 ont développé une arthrite moins sévère par rapport au groupe CTR. L’évolution de la sévérité de l’arthrite était similaire entre les groupes VP et α-CCL2, alors que le groupe VP+α-CCL2 présentait le plus faible score d’arthrite par rapport à ces groupes, notamment par rapport au groupe VP (p<0,01). De plus, la porosité corticale était nettement diminuée dans le groupe VP+α-CCL2 par rapport au groupe CTR (Fig. 1B). L’expression de gènes inflammatoires (TNF, IL1B, IL17, CCL2) dans la cheville était similaire entre les groupes VP-J12 et CTR, contrairement aux gènes de résorption et de dégradation osseuse qui avaient tendance à être moins exprimés dans le groupe VP-J12 (RANKL, MMP13, CTSK, MMP9). Les groupes VP-J16, α-CCL2 et VP+α-CCL2 avaient une plus faible expression de l’ensemble de ces gènes comparé au groupe CTR, avec une expression similaire entre eux. Il en était de même pour l’expression des gènes cibles de YAP (CTGF et CYR61).

Il y a une discordance ente l’évaluation clinique et de l’expression génique dans la cheville. Premièrement, le temps d’administration de la VP ne modifie pas l’inflammation clinique ni la perte osseuse, alors qu’une administration de VP jusqu’à J16 diminue l’expression de la majorité des gènes inflammatoires, de dégradation et de résorption osseuse comparé à un traitement jusqu’à J12. De plus, l’administration de VP+α-CCL2 avait un effet plus prononcé sur la diminution de la sévérité de l’arthrite ainsi que sur la prévention de la porosité corticale associée. En revanche, cet effet n’était pas retrouvé au niveau de l’expression génique dans la cheville, avec une expression similaire au groupe VP J16 ou α-CCL2.

L’inhibition combinée de YAP et CCL2 a eu un effet additif sur la diminution de la sévérité de l’arthrite ainsi qu’un effet bénéfique sur la porosité corticale. Elle n’a cependant pas prévenu l’arthrite comme observé lors de la décharge mécanique, signifiant qu’un autre mécanisme est impliqué dans le développement de l’arthrite en réponse à un stress mécanique.